La enfermedad fue descubierta por primera vez en 1958, cuando ocurrieron dos brotes de una enfermedad similar a la viruela en colonias de monos mantenidos para labores de investigación. Por esta razón recibió el nombre de “viruela del mono” o “viruela del simio”.

El primer caso humano de viruela del simio fue notificado en agosto de 1970 en Bokenda, una aldea remota en la provincia ecuatorial de la República Democrática del Congo. El infectado fue un niño de 9 meses que ingresó en el Hospital Basankusu con sospecha de haber contraído viruela.