Barbara nació en junio de 1925 en el Estado de Nueva York. Conoció a George H. W. Bush a los 16 años y se casó con él tres años más tarde. Tuvieron seis hijos, entre los cuales a George W. Bush, presidente de Estados Unidos entre 2001 y 2009, y a Jeb Bush, gobernador de Florida entre 1999 y 00.Mientras su esposo era vicepresidente de Ronald Reagan, tomó la causa de la lucha contra el analfabetismo, una de las causas por las que continuó como primera dama. Creó la fundación sin ánimo de lucro Barbara Bush Foundation for Family Literacy en 1989.